Η στοματολόγος καθηγήτρια κα Ουρανία Νικολάτου-Γαλίτη είχε την τιμή και τη χαρά να παρουσιάσει τα προβλήματα από τη στοματική κοιλότητα στο πλαίσιο του Μεταπτυχιακού Προγράμματος «Καρκίνος Πνεύμονα: Σύγχρονη Κλινικοεργαστηριακή Προσέγγιση & Έρευνα» το οποίο διοργανώθηκε και φέτος, για 10η χρονιά, από την Ογκολογική Μονάδα της Γ ΄ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.
Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Καθηγητή Ογκολόγο Παθολόγο, Διευθυντή του Προγράμματος κ. Κωνσταντίνο Συρίγο για την ευκαιρία που μου έδωσε να συμμετέχω στο σημαντικό αυτό Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών.
Προβλήματα από τη Στοματική Κοιλότητα
Εισαγωγή
Το στόμα είναι ιδιαίτερος στόχος και η θέση εμφάνισης σημαντικών άμεσων και έμμεσων, οξέων και όψιμων / χρόνιων επιπλοκών, με δυσμενή επίπτωση στην επιτυχία της ογκολογικής θεραπείας και στην ποιότητα ζωής του ασθενούς.
Η τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων και θεραπειών στο στόμα είναι αποτέλεσμα της άμεσης τοξικής επίδρασής τους στο στοματικό βλεννογόνο και τους σιαλογόνους αδένες, αλλά και της μυεοτοξικότητας των φαρμάκων (μυελοτοξική χημειοθεραπεία), της επίπτωσής τους στα κύτταρα των οστών και σε άλλους κυτταρικούς στόχους (στοχευτικές θεραπείες) ή της επίπτωσής τους στο ανοσοποιητικό σύστημα (ανοσοθεραπεία).
Οι ιδιαίτεροι τοπικοί παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης των επιπλοκών στο στόμα είναι το ταχέως αναγεννώμενο επιθήλιο, το μικροβιακό φορτίο, οι σιαλογόνοι αδένες, η κροταφογναθική διάρθρωση και το μασητικό-μυϊκό σύστημα, αλλά και ο τραυματισμός του βλεννογόνου κατά την φυσιολογική λειτουργία του στόματος.
Πολλές από τις επιπλοκές είναι κοινές σε όλες τις αντινεοπλασματικές θεραπείες, με διαφορές στη συχνότητα και τη βαρύτητά τους, ενώ άλλες είναι ειδικές και χαρακτηρίζουν την εκάστοτε αντινεοπλασματική θεραπεία.
Η βλεννογονίτιδα και ο πόνος, οι λοιμώξεις του βλεννογόνου, η ξηροστομία/ διαταραχή της λειτουργίας των σιαλογόνων αδένων, η δυσγευσία, η δυσφαγία, η απασβεστίωση των δοντιών/ τερηδόνα, οι λειτουργικές διαταραχές στο στόμα, οι διαταραχές στην ανάπτυξη των δοντιών στους παιδιατρικούς ασθενείς, αποτελούν επιπλοκές κοινές για όλες τις μορφές/είδη αντινεοπλασματικής θεραπείας.
Η αφυδάτωση, η απώλεια βάρους/διατροφικές διαταραχές, η καταβολή, οι διαταραχές του ύπνου, η διακοπή της δόσης, η επιβάρυνση του θεραπευτικού αποτελέσματος και η μείωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς ακολουθούν τις παραπάνω επιπλοκές.
Ειδική τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων είναι η νευροτοξικότητα/πόνος στα δόντια και η αιμορραγία/ουλορραγία και η νέκρωση των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν στοχευτικές θεραπείες και παράγοντες στόχευσης των οστών, όπως τα διφωσφονικά και η δενοσουμάμπη για την αντιμετώπιση της οστικής νόσου.
Βλεννογονίτιδα
Η βλεννογονίτιδα του στόματος είναι συχνή, επώδυνη τοξικότητα της αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας όγκων κεφαλής- τραχήλου.
Η βαριά βλεννογονίτιδα και ο συνδεόμενος με αυτήν πόνος χαρακτηριστικά αναφέρεται από τους ασθενείς ως η «χειρότερη εμπειρία τους κατά τη θεραπεία».
Πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης βλεννογονίτιδας σχετίζεται και με γενετικούς δείκτες, όπως γενετική ανεπάρκεια ενζύμων για το μεταβολισμό χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, κ.α.
Η βλεννογονίτιδα συνδέεται με διάφορες άλλες στοματικές επιπλοκές και επιπτώσεις στην υγεία του ασθενούς και στο κόστος της αντινεοπλασματικής θεραπείας, όπως αύξηση των λοιμώξεων, τοπικών στο στόμα και συστηματικών, αύξηση της ανάγκης για παρεντερική διατροφή, της χρήσης οπιοειδών, της χορήγησης φαρμάκων υποστήριξης, αντιβιοτικών, αντιμυκητιασικών, αντιϊκών, των ημερών με εμπύρετο, των ημερών νοσηλείας, κ.α. Σε ασθενείς με ουδετεροπενία, από τη χημειοθεραπεία, η εμφάνιση βλεννογονίτιδας στο στόμα αποτελεί πύλη εισόδου για βακτήρια και συνδέεται σημαντικά με μικροβιαιμία και σήψη. Η βαρειά βλεννογονίτιδα, με τις πιο πάνω ακόλουθες επιπλοκές, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της δόσης ή διακοπή του χημειοθεραπευτικού σχήματος (ή της ακτινοθεραπείας), θέτοντας σε κίνδυνο το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
H βλεννογονιτίδα είναι το αποτέλεσμα μιας σύνθετης σειράς βιολογικών και κυτταρικών εξεργασιών που αρχίζουν κυρίως στον υποβλεννογόνιο ιστό και το ενδοθήλιο των αγγείων και στοχεύουν στο υπερκείμενο επιθήλιο.
Η όλη παθοβιολογία της βλεννογονίτιδας έχει περιγραφεί σε 5 φάσεις:
(1) Initiation, (2) up-regulation with generation of messengers, (3) signaling and amplification, (4) ulceration with inflammation and (5) healing.
Αυτό το μοντέλο βλεννογονίτιδας φαίνεται καλύτερα στη βλεννογόνο του στόματος αλλά ισχύει και για το υπόλοιπο γαστεντερικό σωλήνα και προσφέρει μια βάση για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Κλινική εικόνα
Η λέπτυνση του βλεννογόνου και το ερύθημα είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση της βλεννογονίτιδας, η οποία εξελίσσεται σε επώδυνες εξελκώσεις με ποικίλη βαρύτητα.
Η ακριβής αξιολόγηση της βαρύτητας και του βαθμού (score) της βλεννογονίτιδας, με ειδικές κλίμακες, είναι απαραίτητη για την θεραπευτική της αντιμετώπιση.
Οι πλέον χρησιμοποιούμενες κλίμακες είναι αυτή του World Health Organization (WHO) και του National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria (NCI – CTC). Στις παραπάνω κλίμακες, η βλεννογονίτιδα αξιολογείται σε 4 βαθμούς. Η βλεννογονίτιδα βαθμού 1 χαρακτηρίζεται από ερύθημα, η βαθμού 2 από περιορισμένες, ήπια επώδυνες εξελκώσεις, ενώ η βαθμού 3 καθώς και η βαθμού 4 βλεννογονίτιδα χαρακτηρίζονται ως «βαριά βλεννογονίτιδα» και εμφανίζονται ως ιδιαίτερα επώδυνες εξελκώσεις που καλύπτουν περισσότερο από το 50% του στοματικού βλεννογόνου και συνοδεύονται από δυσφαγία ή ανάγκη για παρεντερική διατροφή.
Οι εξελκώσεις καλύπτονται από ψευδομεμβράνες, με νεκρά κύτταρα, ινική, πολυμορφοπύρηνα λευκοκκύτταρα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα και αποικίες μικροοργανισμών.
Η καταστροφή και απώλεια του προστατευτικού φραγμού του επιθηλίου, η ξηροστομία και η μυελοτοξικότητα από το αντινεοπλασματικό φάρμακο προάγουν την ανάπτυξη λοίμωξης, τοπικής στο στόμα ή/και συστηματικής. Η τοπική, στο στοματικό βλεννογόνο, λοίμωξη επιπλέκει και επιδεινώνει τη βλεννογονίτιδα και επιτείνει τον πόνο στο στόμα, ενώ αποτελεί εστία για συστηματική λοίμωξη.
Διαφορική Διάγνωση
Η βλεννογονίτιδα θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από τις λοιμώξεις του στοματικού βλεννογόνου, οι οποίες, επίσης, αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της αντινεοπλασματικής θεραπείας. Διεισδυτικές μυκητιάσεις αποτελούν ένα ανερχόμενο τομέα στην Ογκολογία, κυρίως σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες.
Οι πλέον συχνές λοιμώξεις, από τις οποίες θα χρειαστεί να διαφοροδιαγνωστεί η βλεννογονίτιδα του στόματος είναι η ψευδομεμβρανώδης καντιντίαση και η λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα.
Ειδικά κλινικά κριτήρια, όπως απότομη ή πρώϊμη εμφάνιση της βλεννογονίτιδας, αδυμαμία ή καθυστέρηση της επούλωσης, ανάπτυξη των βλαβών σε θέσεις κερατινοποιημένου βλεννογόνου ή σε συμμετρικές εντοπίσεις μπορούν να συμβάλλουν στη, συνήθως δύσκολη, διαφορική διάγνωση.
Θεραπεία
Παρά τις σημαντικές κλινικές και οικονομικές επιπτώσεις, δεν υπάρχει, μέχρι σήμερα, αποτελεσματική θεραπεία η οποία να προφυλάσσει ή να αντιμετωπίζει τη βλεννογονίτιδα. Η τακτική αξιολόγηση του στόματος και η διατήρηση καλής στοματικής υγιεινής, με μείωση του μικροβιακού φορτίου του στόματος, αποτελεί βασική κατευθυντήρια οδηγία της ομάδας εργασίας του MASCC/ISOO. Επίσης, συστήνονται ουδέτερα στοματοπλύματα, εφυγραντικά του βλεννογόνου, καλυπτικά του βλεννογόνου, τοπικά αναισθητικά, κ.α.
Η κρυοθεραπεία, με παγάκια στο στόμα, με στόχο την αγγειοσύσπαση και τη μείωση του φαρμάκου στο στοματικό βλεννογόνο, συστήνεται κατά τη διάρκεια της χορήγησης 5-FU ή μελφαλάνης ή άλλων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων με μικρό χρόνο ημιζωής.
Στοματίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν ανστολείς mTOR
Εμφανίζεται με τη μορφή ωοειδών ελκώσεων, που ομοιάζουν με άφθες. Θεραπευτικά αντιμετωπίζονται, όπως οι άφθες, κυρίως με τοπικά κορτικοστεροειδή.
Οστεονέκρωση των γνάθων
Το 2003 αναφέρθηκε για πρώτη φορά νέκρωση των γνάθων σε ασθενείς που ελάμβαναν αζωτούχα διφωσφονικά για την αντιμετώπιση της μεταστατικής οστικής νόσου. Ο τραυματισμός του οστού των γνάθων, συνήθως μετά από οδοντική εξαγωγή, περιγράφηκε ως ο κύριος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης της επιπλοκής αυτής. Το ποσοστό που έχει περιγραφεί στις διάφορες μελέτες κυμαίνεται από 1,1% έως 7%.
Η δενοσουμάμπη, αναστολείς αγγειογένεσης, νεότεροι βιολογικοί στοχευτικοί παράγοντες, ανοσοθεραπείες και η κλασσική χημειοθεραπεία, έχουν επίσης συνδεθεί με την ανάπτυξη της οστεονέκρωσης.
Η λοίμωξη στο περιοδόντιο και το φατνιακό οστούν φαίνεται πως διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της οστεονέκρωσης.
Επιπλοκές σε Ανοσοθεραπεία
Στην ανοσοθεραπεία οι επιπλοκές της στοματικής κοιλότητας είναι περισσότερες από το 10% του συνόλου.
Η ξηροστομία και σύνδρομα τύπου Sjogren είναι τα πιο συχνά προβλήματα/συμπτώματα και περιγράφoνται στο 6-%-7%. Η ξηροστομία συνδέεται με πτωχή στοματική υγιεινή, αυξημένο κίνδυνο τερηδόνας και περιοδοντικής νόσου και μυκητιάσεων, κυρίως καντιντιάσεων. Ο ασθενής με ξηροστομία θα αλλάξει τις διατροφικές του συνήθειες, αυξάνει την κατανάλωση υδατανθράκων, παραπονείται για δυσφαγία και χάνει βάρος. Συστήνονται υποκατάστατα σιάλου, ενυδάτωση των χειλιών, όχι καυστικά αντισηπτικά, που περιέχουν οινόπνευμα, και προστασία από την τερηδόνα.
Οι δυσγευσίες που δυσκολεύουν τη θρέψη αλλά και την ποιότητα ζωής του ασθενούς αποτελούν ποσοστό μικρότερο του 3%.
Φλεγμονώδεις λειχηνοειδείς αντιδράσεις ανοσολογικού τύπου δεν έχουν ακόμη μελετηθεί επαρκώς. Σε ειδικές περιπτώσεις, όπου ο ασθενής ήδη πάσχει από αυτοάνοσο νόσημα της στοματικής κοιλότητας, όπως ο ομαλός λειχήνας, μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση, με κίνδυνο ακόμη και να διακοπεί η ανοσοθεραπεία. Η λήψη του ιατρικού-στοματολογικού ιστορικού μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη και την κατάλληλη αντιμετώπιση της επιπλοκής. Η χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών, παυσίπονα και καλυπτικά του βλεννογόνου μπορούν να ανακουφίσουν, ενώ συστήνεται ο υπολογισμός της πιθανής ανάπτυξης δυσπλασίας. Η τακτική παρακολούθηση του ασθενούς, με τη συμμετοχή του ογκοστοματολόγου στη διεπιστημονική ομάδα, θα συμβάλει στην πρόληψη και στην έγκαιρη διάγνωση και επιτυχή θεραπεία της μυκητίασης. Ακόμη, σε ασθενείς που έχουν λάβει ανοσοθεραπεία έχουν περιγραφεί λίγες περιπτώσεις οστεονέκρωσης των γνάθων, πιθανώς σε σχέση με την τροποποιημένη ανοσολογική εικόνα του ατόμου. Αυτό συμφωνεί με τη σύγχρονη προτεινόμενη παθοβιολογία της οστεονέκρωσης και τη σχέση της με τοπική λοίμωξη.
Συμπερασματικά
Η τοξικότητα των αντινεοπλασματικών φαρμάκων από το στόμα περιλαμβάνει σύνολο επώδυνων και δυνητικά σοβαρών επιπλοκών και επιβαρύνει την ποιότητα ζωής, αυξάνει τη νοσηρότητα, μειώνει τη συμμόρφωση στην αντινεοπλασματική θεραπεία, ενώ, ακόμη, μπορεί να θέσει σε κίνδυνο το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Η ακριβής αξιολόγηση, με τις κατάλληλες κλίμακες, η διαφορική διάγνωση της βλεννογονίτιδας από τις λοιμώξεις του στοματικού βλεννογόνου, η καλή στοματική υγιεινή, η εφύγρανση του βλεννογόνου, η χρήση καλυπτικών / προστατευτικών του βλεννογόνου, η κρυοθεραπεία και το palifermin περιλαμβάνονται στις επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες του MASCC/ISOO για την προφύλαξη και την αντιμετώπιση της βλεννογονίτιδας, www.mascc.org.
Η συνεργασία με τον κατάλληλα εκπαιδευμένο Οδοντίατρο
Ο Οδοντίατρος μπορεί να συμβάλλει στο έργο του Ιατρού Ογκολόγου:
(α) Πριν από την έναρξη της αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας, με τη λήψη ιστορικού, με εξωστοματική και ενδοστοματική εξέταση του βλεννογόνου του στόματος και με ακτινογραφικό έλεγχο για την αναγνώριση τυχόν οδοντικών και περιοδοντικών φλεγμονών, που χρήζουν επείγουσας αντιμετώπισης πριν από την έναρξη της ογκολογικής θεραπείας. Ο ασθενής ενημερώνεται για τις απαραίτητες οδοντιατρικές θεραπείες, οι οποίες αξιολογούνται ανάλογα με τα χρονικά περιθώρια/στάδιο/κατάσταση της υποκείμενης νόσου.
(β) Κατά τη διάρκεια της αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας οι ασθενείς αξιολογούνται, ελέγχεται η στοματική κοιλότητα και χορηγείται η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή, σε συνεργασία με τον ογκολόγο και όπου αυτό χρειάζεται.
(γ) Μετά το πέρας της αντινεοπλασματικής θεραπείας ο ασθενής παρακολουθείται και ενισχύεται στην τήρηση της καλής στοματικής υγιεινής. Ο οδοντίατρος μπορεί να συμβάλλει, ακόμη, στην πρώϊμη αναγνώριση τυχόν υποτροπής της κακοήθειας είτε ως τοπική νόσος στο στόμα είτε ως έμμεσες, παρανεοπλασματικές ή όχι εκδηλώσεις.
Άρθρα για μελέτη:
1. Nicolatou-Galitis O, Kouloulias V, Sotiropoulou-Lontou A, Dardoufas K, Polychronopoulou A, Athanassiadou P, Kolitsi G, Kouvaris J. Oral mucositis, pain and xerostomia in 135 head and neck cancer patients receiving radiotherapy with or without chemotherapy. The Open Cancer Journal 2011;4, 7-17, 1874-0790/11, open access.
2. International validation of the revised European Organization for Research and Treatment of Cancer Head and Neck Cancer Module, the EORTC QLQ-HN43:Phase IV (2019). Singer S, Amdal CD, Hammerlid E, Tomaszewska IM, […..], Nicolatou-Galitis O, et al, on behalf of the EORTC Quality of Life and the EORTC Head and Neck Cancer Groups. Head & Neck;1-13, doi:10.1002/hed.25609
3. International field testing of the psychometric properties of an EORTC quality of life module for oral health: the EORTC QLQ-OH15 (2016). Hjermstad MJ, Bergenmar M, Bjordal K, Fisher SE, Hofmeister D, Montel S, Nicolatou-Galitis O, et al. Supportive Care in Cancer 24:3915-3924
4. Schiodt M, Vadhan-Raj S, Chambers MS, Nicolatou-Galitis O, et al. A multicenter case registry study on medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with advanced cancer. Support Care Cancer, 2018;26:1905-1915.
5. Nicolatou-Galitis O, Migliorati C. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) in patients who receive Bone Targeting Agents (BTAs): the power of e-learning. Ecancer 2018, 12ed77 https://doi.org/10.3332/ecancer.2018.ed77.
6. Nicolatou-Galitis O, Schiodt M, Amaral Mendes R, Ripamonti C, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surg, Oral Med, Oral Pathol, Oral Radiol, 2019; 127:117-135.
7. Nicolatou-Galitis O, Galiti D, Moschogianni M, Sachanas S, Edwards B, Migliorati CA, Pangalis G. Osteonecrosis of the jaw in a patient with acute myeloid leukemia, who received azacitidine. J Cancer Metasta Treat 2016;2:220-223.
8. Nicolatou-Galitis O, Sachanas S, Drogari-Apiranthitou M, Moschogiannis M, Galiti D, Yiakoumis X, Rontogianni D, Yiotakis I, Petrikkos G, Pangalis G. Mucormycosis presenting with dental pain and palatal ulcer in a patient with chronic myelomonocytic leukemia. Report of a case and literature review. J Medical Microbiology Case Reports, 2015;2. Doi:10.1099/jmmcr.0.000014.
9. Nicolatou-Galitis O, Razis E, Galiti D, Galitis E, Labropoulos S, Tsimpidakis A, Sgouros J, karampeazis A, Migliorati C. Periodontal disease preceding osteonecrosis of the jaw (ONJ) in cancer patients receiving antiresorptives alone or combined with targeted therapies: report of 5 cases and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:699-706.
10. Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, McGuire DB, Migliorati C, Nicolatou-Galitis O et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 2014;120:1453-1461.
11. Nicolatou-Galitis O, Nikolaidi A, Athanassiadis I, Papadopoulou E, Sonis S. Oral ulcers in patients with advanced breast cancer receiving everolimus: Clinical presentation and management. Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology Oral Radiology 2013;116:e110-e116.
12. Osteonecrosis of the jaw related to non-antiresorptive medications: A systematic review. Nicolatou-Galitis O, Kouri M, Papadopoulou E, Vardas E, Galiti D, et al, for the MASCC Bone Study Group. Supportive Care in Cancer 2019;27:383-394
Αφήστε μια απάντηση